Home Obat-obatan Studi Metaanalisis: Candersartan Superior dibandingkan ARB lain
Studi Metaanalisis: Candersartan Superior dibandingkan ARB lain PDF Cetak Surel
Ditulis oleh Administrator   
Selasa, 16 September 2008 16:21
 Studi Metaanalisis: Candersartan Superior dibandingkan ARB lain


024a_th.jpgGudeline terkini untuk terapi hipertensi menekankan pada  kontrol tekanan darah optimal. Tekanan darah direkomendasikan dibawah 140/90 mmHg untuk pasien lanjut usia, dan kurang dari 130/85 mmHg untuk penderita yang lebih muda atau usia pertengahan dan pasien diabetes. Sayangnya, kurang dari 30% pasien yang mendapat terapi dengan obat antihipertensi yang bisa mencapai target.

 

 

 Patut juga dilihat bahwa perbedaan kecil dalam hal respon terhadap antihipertensi tertentu bisa menjadi perbedaan yang cukup bermakna di hasil akhirnya, terutama pada pasien dengan risiko tinggi. Sebagai contoh, pada populasi diabetes di studi HOT, perbedaan 4 mmHg dalam tekanan darah diastolik (DBP) berkaitan dengan 50% perbedaan kejadian kardiovaskular.

Karena itu untuk mencapai tekanan darah terkontrol dan meningkatkan jumlah pasien yang terkontrol, maka kompinasi strategi berbeda harus dijalankan  termasuk menggunakan obat antihipertensi yang efektif yang bisa ditolelir pasien. Kelas terbaru antihipertensi adalah angiotensin II type 1 (AT1) receptor blockers (ARB). ARB mengintervensi sistem renin-angiotensin (RAS) dengan cara menghambat angiotensin II secara selektif. Angiotensin II merupakan mediator vasokonstriksi serta retensi garam dan air. Obat pertama dari golongan ARB yang dibuat adalah losartan diikuti irbesartan, candersartan, dan lainnya.
Semua ARB memiliki profil keamanan yang hampir sama meskipun diberikan  pada dosis tertinggi. Namun untuk potensi obat, tidak sama. Sebagai contoh, dosis tertinggi candersartan yang direkomendasikan untuk  terapi hipertensi  di Eropa adalah 16 mg, sementara irbesartan 300 mg. Tentang perbedaan efikasi hingga sekarang masih menjadi perbedaan,. Sebuah metaanalisis dari studi-studi klinis yang sudah dipublikasi gagal menunjukkan adanya perbedaan antara losartan, valsartan, irbesartan, dan candesartan dalam efek mereka terhadap pembuluh darah.
Namun melalui beberapa studi head-to-head ditemukan bahwa losartan memiliki efek anti hipertensi paling lemah dibandingkan ARB lain, terutama candersartan dan irbesartan, jika obat diberikan  dalam dosis yang direkomendasikan. Jika perbedaan efikasi memang ada, maka informasi ini amat penting karena  akan berdampak pada pemilihan  ARB terbaik untuk pasien hipertensi, mengingat pentingnya mengontrol tekanan darah secara optimal.

Sebuah studi dilakukan oleh Elmfeldt dkk untuk melihat kaitan antara dosis dan efek antihipertensi dari 4 jenis ARB, dengan penilaian pada potensi  dan efikasi. Studi ini menggunakan data yang tidak dibias. Tujuan yang lebih spesifik adalah menilai kemungkinan efek terbesar yang mungkin timbul dari masing-masing ARB, misalnya efek dari dosis yang tidak terbatas (Emax) yang bisa diperkirakan melalui hubungan respon dan dosis. Metaanalisis ini juga bertujuan untuk menguji hipotesa tentang superioritas candersartan dalam mengurangi tekanan darah diastolik. Hipotesa ini muncul dari studi head-to-head  dengan losartan valsartan, dan secara tidak langsung dengan irbesartan.
Studi ini menggunakan data milik FDA, yakni dalam file New Drug Application (NDA). Dalam proses regristasi obat baru, FDA akan melihat akan kembali semua studi yang tersedia dengan aplikasi NDA. Dokumen hasil review dan persetujuan FDA bisa diperoleh melalui Freedom of Information Officer, salah satu bagian FDA. Dokumen ini terdiri dari review dan evaluasi dari semua studi yang masuk kedalam NDA. Masing-masing studi dilengkapi dengan informasi tentang tujuan obyektif, desain studi, populasi pasien, metode, dan hasil studi.
Analisa tentang kaitan dosis dan efek antihipertensi dari 4 jenis ARB diperoleh dari evaluasi  FDA terhadap losartan, valsartan, irbesartan, dan candersartan. Semuanya merupakan studi RCT. Semua studi memiliki populasi pasien yang mirip ( pria maupun wanita dewasa dengan hipertensi diastolik primer  skala ringan-sedang , dan DBP tipikal 95-114 mmHg).

Semua studi memiliki  desain awal single-blind placebo diikuti sedikitnya 4 minggu terapi double-blind. Studi yang terseleksi dimasukkan dalam metaanalisis  untuk melihat kaitan antara  respon dan dosis masing-masing  obat. Hubungan antara respon dosis dinilai dengan mencocokkan pengaturan placebo, rata-rata penurunan DBP masing-masing obat hingga nilai Emax.
Masuk akal kenapa digunakan kurva Emax untuk menilai kaitan antara dosis dan respon obat yang sebenarnya. Model ini menganggap presisi lebih rendah daripada optimal dalam  menentukan efek masing-masing obat. Selain itu menerapkan berat untuk jumlah pasien yang diberi masing-masing dosis. Ada alternatif model  selain Emax namun lebih kompleks dan memasukkan lebih banyak parameter. Model Emax yang digunakan dalam analisis ini adalah : Effect = E0 + Emax x Dosis/ ED 50 + dosis). Dimana Emax secara teori adalah efek maksimal yang bisa didapat dengan dosis besar tak terbatas. ED 50 adalah dosis yang dibutuhkan untuk mencapai setengah efek maksimal, E0 adalah adalah kondisi yang merepresentaskan efek plasebo.
Setelah dianalisis, Emax (efek maksimal pada dosis tetinggi) dalam penurunan DBP adalah 5,5 mmHg untuk losartan, 5,8 mmHg untuk valsartan, 6,9 mmHg untuk irbesartan, dan 7,5 mmHg untuk candersartan. Kesimpulannya, peneliti menunjukkan bahwa candersartan mengurangi tekanan darah sistolik lebih besar secara signifikan dibandingkan valsartan. Hasil ini sama dengan studi head-to-head sebelumnya yang membuktikan  bahwa candersartan memiliki efek antihipertensi paling tinggi dibandingkan losartan pada dosis yang direkomendasikan. Perbedaan efikasi diantara ARB pada pasien hipertensi menunjukkan pentingnya tekanan darah terkontrol.
Analisis studi ini menunjukkan ada perbedaan penting pada efikasi antihipertensi pada dosis tertinggi yang direkomendasikan. Rata-rata perbedaan  diantara obat antihipertensi paling efektif  (candersartan) dan paling lemah (losartan) dari ARByang diteliti adalah 2 mmHg untuk dosis 16 mg dan 100 mg. Selain itu nilai Emax yang sangat signifikan dari candersartan dibandingkan valsartan mendukung kesimpulan bahwa ada perbedaan nyata dalam hal efek antihipertensi diantara semua jenis ARB.
Penurunan DBP sekitar 55 mmHg dengan terapi antihipertensi menunjukkan penurunan penanda mortalitas dan morbiditas kardiovaskular. Penurunan terkecil (misalnya 22 mmHg) juga akan memiliki  dampak penting secara klinis dalam terapi jangka panjang. Jadi perbedaan tekanan darah yang tidak terlalu besar tetap berkaitan dengan perbedaaan kejadian kardiovaskular yang signifikan pada pasien risiko tinggi, seperti pasien diabetes dengan hipertensi.
Hasil analisis Emfelt berada dalam satu jalur dengan beberapa studi head-to-head yang membandingkan efek candersartan dan losartan terhadap tekanan darah, yang secara superioritas candersartan terlihat amat signifikan. Dibandingkan studi silang yang lebih kecil, hasilnya juga sejalan, dimana candersartan mengurangi tekanan darah lebih efektif dibandingkan losartan maupun valsartan.
Hanya ada satu studi yang langsung membandingkan losartan dan candersartan yang tidak bisa menunjukkan perbedaan efek candersartan lebih signifikan dalam menekan tekanan darah. Bahkan penelitian Colin dkk tidak menemukan perbedaan efek  antara beberapa ARB. Ini juga harus diberi catatan bahwa metaanalisis mereka hanya berdasarkan studi-studi yang dipublikasikan sebelum waktu yang seharusnya. Dan memang hanya sedikit studi head-to-head yang membandingkan beberapa jenis ARB. Termasuk belum pernah dilakukan  studi head-to-head antara candersartan dan irbesartan.
Berdasarkan perbandingan head-to-head antara candersartan dan losartan, maka dapat disimpulkan bahwa efek antihipertensi candersartan lebih superior daripada losartan, pada dosis yang direkomendasikan. Penjelasan yang paling sering dikemukakan terhadap perbedaan Emax dalam studi ini adalah secara statistik tidak signifikan serta jumlah studi dan pasien  yang terbatas, termasuk dalam studi yang menilai kaitan antara dosis dan respon untuk losartan. Faktanya, perbedaan rata-rata Emax antara candersartan dan losartan adalah 2 mmHg, lebih baik pada candersartan. Artinya candersartan memiliki efek antihipertensi yang superior.
Analisis ini akhirnya bias menunjukkan kaitan antara dosis dan respon diantara beberapa jenis antihipertensi ARB. Sangat mungkin bahwa kaitan antara dosis dan efek lain juga berbeda. Misalnya, dosis yng lebih tinggi dibandingkan dosis optimal dilihat dari sudut pandang penurunan tekanan darah, mungkin akan lebih bermanfaat daripada sekedar menurunkan  tekanan darah. Misalnya terhadap proteksi ginjal untuk menurunkan proteinuria.
Sebagai kesimpulan, penelitian Emfelt yang memasukkan nilai Emax menunjukkan candersartan bisa mengurangi tekanan darah diastolic secara signifikan dibandingkan valsartan. Beberapa perbandingan head-to-head membuktikan candersartan memiliki efek antihipertensi lebih superior dibandingkan losartan pada dosis yang direkomendasikan. Jadi benar bahwa perbedaan efikasi diantara semua jenis ARB memang ada. Observasi ini hendaknya diterapkan dalam  pemilihan ARB ketika menangani pasien hipertensi, dengan menekankan pentingnya control tekanan darah dengan baik.
Sumber : Majalah Farmacia. Agustus, 2008.
 

Terakhir Diperbaharui pada Rabu, 11 Februari 2009 18:12
 

MALALARADIO 105.2 FM