BENARKAH UBIQUINON PERLU DITAMBAHKAN Cetak
Ditulis oleh Administrator   
Selasa, 16 September 2008 06:03
BENARKAH UBIQUINON PERLU DITAMBAHKAN PADA STATIN UNTUK CEGAH MIOPATI?



026a_th.jpgSelama ini penggunaan statin banyak dikaitkan dengan insiden miopati. Apakah statin cukup aman digunakan? Miopati didefinisikan sebagai nyeri, kaku, lemah, dan atau kram di otot dan juga peningkatan kreatinin kinase (CK). Gejala ini merupakan adverse effect penting dan paling sering ditemui pada terapi statin.
Hingga saat ini mekanisme pasti dibalik terjadinya gejala-gejala miopati pada otot akibat penggunaan statin masih belum diketahui. Namun diduga hal ini terkait dengan konsentrasi statin dalam darah yang dipengaruhi farmakokinetik obat, potensi interaksi obat, dosis dan faktor risiko miopati pasien (misalnya usia, penyakit ginjal, dan diabetes), dan bukan karena kadar LDL yang dicapai. Situasi lain yang mungkin bisa meningkatkan kadar statin dalam darah adalah  usia dan kondisi pasien, ukuran tubuh kecil, fungsi ginjal terganggu, infeksi, hipotiroid yang tidak diterapi, interaksi obat terutama statin yang dimetabolisme oleh  sistem sitokrom P450 dan gemfibrozil, periode perioperatif, dan alkohol (McKenney, Am J Cardiol 2006; 97[suppl]: 89C-94C).
Teori terbaru mengatakan miopati karena penggunaan statin dipengaruhi oleh potensi penghambatan HMG-CoA reductase pada hepatosit. Meskipun adverse effect pada otot bisa terjadi pada pasien, sejak pasien menerima dosis awal statin, nampaknya gejala ini cenderung terjadi pada dosis tinggi.

 

Peran Koenzim Q10

Obat golongan statin menghambat farnesil pirofosfat, yakni enzim yang terjadi  perantara sintesis koenzim ubiquinon (CoQ10). Fakta ini, ditambah peran CoQ10 pada produksi energi di mitokondria, menjadi sumber hipotesa bahwa statin menyebabkan defisiensi  CoQ10 dan terlibat dalam patogenesis miopati.
Koenzim Q10 ditemukan oleh Crane dkk tahun 1957. Koenzim Q10 secara alami terbentuk dalam tubuh dan merupakan quinon yang larut lemak dan terlokalisir di membran sel. Hampir separuh CoQ10 dalam tubuh diperoleh  dari diet lemak dan sebagian  lagi melalui sintesa endogen. Koenzim Q10 berperan dalam transportasi elektron selama proses fosforilasi oksidatif di mitokondria. Jadi CoQ10 adalah antioksidan yang mencegah stress oksidatif produksi radikal bebas. Ia juga berfungsi meregenasi secara aktif antioksidan  seperti asam  askorbat dan tokoferol (vitamin E).
Penelitian pada manusia mununjukkan terapi statin dosis rendah tidak menunjukkan pengurangan konsentrasi  CoQ10 intramuskular. Penelitian tentang isu ini  pertama kali pada manusia justru menunjukkan konsentrasi CoQ10 intramuskular 47% lebih tinggi setelah 4 minggu terapi dengan lovastatin 40 mg per hari.
Efek statin terhadap kadar CoQ10 diotot amat tergantung dosis. Pada penelitian terbaru menggunakan simvasstatin 80 mg/hari, atorvastatin 40 mg/hari, atau plasebo selama 8 minggu, rata-rata konsentrasi CoQ10 otot menurun 34% pada pasien yang diterapi simvastatin. Studi ini menjadi satu satunya yang membandingkan kadar CoQ10 intramuskular terkait pemberian statin.
 

Tabel. Mean change in CoQ10 and lipid profile before and after therapy for pravastatin and atorvastatin

Variable
Pravastatin
Atorvastatin
P value
CoQ10 (ug/ml)
0.01 + 0.21
-0.05 + 0.18
.40
TC (mg/dl)
-25.3  + 14
-52  + 24
.02
LDL(mg/dl)
27.5  + 12
-51  + 16.2
.01
HDL(mg/dl)
4.1  + 5.9
2.6  + 5.5
.42
TG(mg/dl)
-8.5  +  28.8
-21.6   +57.4
.59
 

Pemberian Suplemen CoQ10

Tentang pemberian suplemen CoQ10, leo Marcoff dkk melakukan review ulang terhadap sekitar publikasi ilmiah pada Agustus 2006, tentang kaitan statin dengan kadar CoQ10. Memang statin menyebabkan CoQ10 sirkulasi menurun. Namun efek t statin terhadap kadar CoQ10 intramuskular, tidak begitu jelas. Selain itu data kadar CoQ10 intramuskular pada pasien yang menunjukkan gejala miopati terkait penggunaan statin juga jarang.
Suplementasi bisa meningkatkan kadar CoQ10, namun data tentang efek suplemen CoQ10 terhadap gejala miopati tidak begitu jelas dan kontradiktif. Akhirnya Marcoff, seperti dimuat dalam jurnal American College of Cardiologi tahun lalu menyimpulkan, belum cukup data untuk membuktikan etiologi dampak defisiensi CoQ10 pada miopati terkait pemberian statin. Perlu dibuktikan dengan studi yang lebih besar, dengan desain bagus untuk menegaskan isu ini.
Penggunaan CoQ10 secara rutin juga tidak direkomendasikan pada pasien yang diterapi dengan statin. Meski demikian, belum diketahui risiko pasti suplemen ini, karena ada semacam anekdot dan bukti ilmiah awal tentang efektivitas suplemen CoQ10. Sebagai konsenkuensi ketidakjelasan ini maka CoQ10 bisa diujicobakan pada pasien yang membutuhkan terapi statin dan mengalami mialgia, namun tidak merasa puas dengan obat lain diluar statin. Beberapa pasien mungkin menunjukkan respon, jika hanya menggunakan efek plasebo.
 

Apakah semua statin sama?
Diantara semua statin yang ada dipasar saat ini, nampaknya risiko terkait  gejala diotot hampir sama. Semua statin yang dipasarkan menimbulkan spektrum gejala pada otot, meskipun jarang dalam derajat berat dan amat jarang  yang progressif hingga mengancam nyawa. Fluvastatin dan pravastatin, mungkin karena paling lemah  menghambat  HMG-CoA reductase, cenderung lebih rendah menghadirkan dampak rhabdomiolisis paling tinggi.

Ada studi yang dilakukan oleh Bleske dkk tahun 2001 membandingkan efek pravastatin dan atorvastatin terhadap CoQ10. Dalam studi ini sebanyak 12 pasien sehat diberi 20 mg pravastatin atau 10 mg atorvastatin selama 4 minggu, secara acak. Sebelumnya ada periode washout diantara 2 fase. Tujuan penelitian menilai kadar CoQ10 dan profil lipid. Ternyata tidak ada perbedaan kadar CoQ10 dari baseline hingga pasca terapi baik pada kelompok atorvastatin maupun pravastatin. Namun ada perbedaan yang signifikan pada kadar LDL pada baseline dan pascaterapi pada kedua kelompok. Kesimpulan studi ini, tidak ada kaitan signifikan antara penurunan LDL dan kadar CoQ10.
Pravastatin (statin hidrofilik) maupun atorvastatin (statin lipofilik) tidak menurunkan kadar CoQ10 meskipun dua statin ini secara signifikan menurunkan kadar LDL. Peneliti menduga, penghambat HMG-CoA reductase inhibitors ini tidak signifikan menurunkan sintesa CoQ10 sirkulasi pada subjek sehat. Oleh karena itu, suplementasi CoQ10 tidak diperlukan saat terapi statin.
Cerivastatin adalah statin paling unik diantara statin lain. Dia memiliki fitur farmakologi yang tidak terlalu bagus, potensi interaksi multi obat, dan dipasarkan dengan dosis yang diluar batas keamanan. Cerivastatin menyebabkan 5-7 kali lipat insiden kerusakan otot termasuk rhabdomiolisis dan kematian. Akhirnya cerivastatin ditarik dipasar.
Dari beberapa jenis satin yang pernah diteliti terkait efek samping miopati, nampaknya ada pengecualian pada statin terbaru, rosuvastatin. Hal ini berdasarkan analisis postmarketing. Peneliti melakukan review menggunakan data resep dan data IMS Health, tentang laporan advers event (AERs) per satu resep. Angka AER dengan pemakaian rosuvastatin selama tahun pertama penjualan dibandingkan dengan tahun pertama penjualan atorvastatin, simvastatin dan pravastatin. Perbandingan juga dilakukan dengan cerivastatin.
Analisis utama adalah menguji AER berupa rhabdomiolisis, proteinuria, nefropati, dan gagal ginjal. Ternyata dengan setting waktu yang sama (tahun pertama penjualan) rosuvastatin secara signifikan cenderung lebih sering menimbulkan  rhabdomiolisis, proteinuria, nefropati, dan gagal ginjal. Laporan kasus rhabdomiolisis, proteinuria, nefropati, dan gagal ginjal cenderung terjadi lebih awal setelah terapi pertama pada dosis sedang rosuvastatin. Kenaikan angka adverse events lain yang lebih berat diuji, seperti toksisitas hati dan otot, tanpa rhabdomiolisis. Analisis studi ini mendukung concern yang sudah ada tentang sisi keamanan rosuvastatin semua dosis dalam praktik klinis populasi umum.
 

Rekomendasi NLA

Karena ada pro dan kontra terkait efek samping statin terhadap miopati, maka The National Lipid Association (NLA) Statin Safety Taks Force melakukan review untuk melihat "kebenaran". NLA kemudian menuangkan temuannya dalam bentuk kesimpulan berdasarkan bukti bukti ekstensif keamanan statin. Adalah satunya efek statin terhadap gejala -gejala diotot.
NLA Statin Safety taks Force melakukan review terhadap hasil penemuan 21 studi klinis yang melibatkan tak kurang dari 180.000 orang per tahun yang diterapi statin atau plasebo dan follow-up. Miopati (didefenisikan sebagai gejala-gejala diotot dengan kadar CK>10 kali dari ULN) terjadi pada 5 dari 100.000 per orang per tahun. Rhabdomiolisis terjadi pada 1,6 per 100.000 orang per tahun. Data ini lantas dibandingkan dengan laporan sekitar 0,3-2,2 kasus miopati dan 0,3-13,5 kasus rhabdomiolisis perjuta peresepan statin menurut data FDA.
Data studi-studi klinis tersebut, kadar CK> 10 kali dari ULN atau > 2.000 U/L, ditemukan pada 23 pasien per 100.000 orang setiap tahun. Angka ini jatuh ke angka nol saat pengukuran ulang direkam. Efek samping lain pada otot yang ditemui adalah mialgia (nyeri atau bengkak di otot), lemah dan atom kram tanpa kenaikan kadar CK. Namun gejala-gejala ini umumnya bisa ditolelir pasien, meski ada beberapa kasus yang tergolong berat dan menyebabkan penghentian penggunaan statin oleh pasien.

Pada akhirnya NLA Statin Safety task Force memberikan rekomendasi, bahwa teori yang mengatakan toksisitas terkait pengurangan kadar ubiquninon pada otot hingga kini belum bisa dibuktikan. Jadi mengurangi gejala-gejala pada otot dengan pemberian profilaksis koenzim Q10 juga belum terbukti sehingga tidak bisa direkomendasikan.
Berikut ini adalah rekomendasi dari professional kesehatan terkait penggunaan statin dan profil keamanan pada otot:
  1. Jika pasien memiliki intolerabilitas terhadap gejala-gejala pada otot, baik disertai peningkatan CK maupun tidak, pemberian statin hendaknya dihentikan. Jika  gejala menghilang maka statin yang sama atau berbeda, dosis sama atau lebih rendah bisa mulai diberikan kembali untuk menguji apakah gejala kembali muncul. Bila gejala tetap kambuh dengan pemberian statin dengan berbagai dosis, maka diperlukan terapi alternatif selain statin.
  2. Pasien yang bisa mentolelir keluhan-keluhan pada otot atau tidak menunjukkan gejala meskipun ada kelainan CK> 10 kali ULN, maka terapi statin bisa dilanjutkan dengan dosis sama atau dikurangi. Gejala gejala yang muncul bisa dijadikan paduan klinis untuk meneruskan atau menghentikan terapi.
  3. Terapi statin harus dihentikan jika pasien mengalami rhabdomiolisis (CK> 10.000 IU/L atau CK > 10 kali ULN dengan kenaikan kreatinin serum atau membutuhkan terapi hidrasi intravena). Terapi hidrasi Intravena di rumah sakit bisa diberikan jika ada indikasi pasien mengalami rhabdomiolisis. Jika pasien membaik, maka risiko dan manfaat terapi statin harus benar-benar dipertimbangkan.
(The American Kournal of Cardiology, Vol. 97 (8A0, 17 April 2006)
 

Sumber : Majalah Farmacia. Agustus, 2008.
Terakhir Diperbaharui pada Rabu, 11 Februari 2009 18:13